Farmakologisk behandling

Frakturförebyggande åtgärder och behandling

Att förebygga frakturer utgår från de två viktigaste riskfaktorerna – att stärka skelettet och att förhindra fall.

Idag finns effektiva läkemedel för att stärka skelettet medan fysisk träning och belastning av skelettet bidrar till att i första hand bibehålla skelettets egenskaper. Fallprevention är ett vidare begrepp som innefattar flera modaliteter; både att stärka den fysiska förmågan, balans och koordination som att undanröja risker som kan bidra till fall. Dessa risker är både relaterade till person och till den externa miljön och behöver anpassas varje patients förutsättningar

Vilka ska ha läkemedelsbehandling? Beslut om benspecifik behandling ska grundas på en samlad klinisk värdering, baserat både på bentäthetsvärden, uppskattning av frakturrisken, patientens hälsotillstånd, eventuella sekundära orsaker och värdering av nytta vs. risk för biverkningar. Ju högre frakturrisk desto starkare behandlingsindikation.

Ingången för ställningstagande till behandling baseras ofta på hur patienten identifieras: 1) nyligen genomgången fraktur där patienten identifieras via frakturkedjan, 2) tidigare genomgången fraktur där patienten inte identifieras inom en frakturkedja och frakturen kan ligga relativt nära i tid eller för många år sedan eller som vid kotfraktur, uppmärksamma längdminskning eller kronisk ryggsmärta eller 3) inga frakturer och identifieras genom riskfaktorer eller vid andra sjukdomar.

Läkemedelsbehandling bör alltid övervägas till:

  • Patienter med nyligen genomgången eller tidigare fraktur i höft eller kota, oavsett bentäthet om det inte finns kontraindikationer
  • Patient annan nyligen eller tidigare genomgången osteoporosrelaterad fraktur och hög frakturrisk (≥20% FRAX för osteoporosfraktur) samt låg bentäthet (≤-1 i T-score)
  • Patienter med låg bentäthet (≤-2.5 i T-score) och hög frakturrisk (≥20% FRAX för osteoporosfraktur).
  • Patienter med peroral kortisonbehandling (mer än motsvarande 5 mg prednisolon dagligen och förväntad behandlingstid överstigande 3 mån) särskilt vid ålder över 65 år, tidigare fragilitetsfraktur, bentäthet lägre än -1 i T-score, postmenopausala kvinnor


Utredningsgång och val av osteoporosbehandling. Indikationen för behandling och behandlingsval bör alltid utgå från den samlade riskvärderingen och patienten totala hälsosituation.


Läkemedelsbehandling


Basbehandling med kalcium och vitamin D

Benspecifika läkemedel ska i de allra flesta fall kombineras med tillskott av kalcium och vitamin D. Kalcium och vitamin D (kolekalciferol) ges som tillägg till annan benspecifik läkemedelsbehandling om tillräckligt intag (adekvat dagligt intag av kalcium: 800 mg och för D-vitamin: 800 IE) inte kan säkerställas. Eftersom den frakturförebyggande effekten är otillräcklig/tveksam används kalcium och vitamin D ej enskilt eller i kombination, som monoterapi vid osteoporos.

Tips: Påbörja behandling med kalcium-Vitamin D 500 mg + 400-800E /dag 1-2 veckor innan benspecifik behandling. Det underlättar i att bedöma om eventuella gastrointestinala biverkningar är relaterade till kalcium snarare än det specifika läkemedlet.

Efter avslutad behandling med bisfosfonater kan man fortsätta med kalcium och vitamin D om konstaterad brist på kalcium och D-vitamin eller om tillräckligt intag inte kan säkerställas vid kostanamnes.

Benspecifika läkemedel

Benspecifika läkemedel definieras som antingen antiresorptiva (hämmar osteoklasternas aktivitet) eller anabola (stimulerar osteoblaster till ny benbildning). Läkemedlens effekt i form av riskreduktion för frakturer är väl dokumenterad. Samtliga läkemedel nedan är godkända för behandling av både kvinnor och män med ökad risk för fraktur (med undantag för romosozumab). Val av läkemedel avgörs av bedömning av patientens risk och totala hälsosituation samt eventuella biverkningar. Följsamheten är betydligt bättre vid parenteral än vid per oral osteoporosbehandling.


Antiresorptiva läkemedel – bisfosfonater och denosumab

Bisfosfonater

Bisfosfonater är förstahandsbehandling i de flesta fall enligt nationella och internationella rekommendationer. I stora, randomiserade placebokontrollerade studier minskar både alendronat och zoledronsyra (de vanligen använda bisfosfonaterna) risken för kot-, höftfraktur och andra frakturer jämfört med placebo, hos postmenoapausala kvinnor med låg bentäthet. Riskminskningen har varit cirka 50%-70% för kotfrakturer, cirka 40% för höftfrakturer och cirka 20% för övriga frakturer i 3-åriga studier på högriskpatienter (1-3).

Behandling med alendronat och zoledronsyra förutsätter att kreatininclearence är 35 ml/min eller högre varför kreatinin måste kontrolleras inom 3 månader före behandling. Även s-kalcium, 25-OH-D-vitamin och PTH bör kontrolleras, eftersom antiresorptiv behandling är olämplig vid obehandlad hypokalcemi och D-vitaminbrist skall korrigeras före behandling.

Alendronat, 70 mg tablett 1 ggr/ vecka

Initialt behandlas patienten under 3-5 år, vanligen 5 år. Därefter tar man ställning till fortsatt behandling baserat på patientens riskprofil och bentäthet.

Om patienten haft mer än en kotkompression eller har kvarstående osteoporos i höft (T-score < -2,5) fortsätter man vanligen behandlingen i upp till maximalt 10 år.

Efter utsatt alendronat kan man göra ny DXA efter 3 år och därefter 2 år om återinsättning kan bli aktuell. Vid signifikant sjunkande bentäthet återinsätts alendronat under cirka 3 år. Alendronat bör återinsättas efter 5 år oavsett om bentätheten sjunkit och då under 3 års tid och därefter upprepas proceduren.

Alendronat veckotablett 70 mg skall tas på fastande mage med ett stort glas vatten, minst 30 minuter före frukost. Patienten får inte ligga förrän efter frukost. Kalcium ska inte tas i nära anknytning till perorala bisfosfonater, enklast för patienter är därför att ta kalcium och D-vitamin på kvällen. Alendronat (veckotablett) kan förskrivas tillsammans med kalcium och D-vitamin (500 mg kalcium + 800 IU kolekalciferol 6 dagar i veckan) i form av kombinationsförpackning (Tridepos™).

Risedronat, 35 mg tablett 1 ggr/ vecka

Risedronat är en bisfosfonat som ibland används vid biverkningar av alendronat. Såväl effekt som biverkningsprofil liknar de av alendronat och veckotabletten tas på samma sätt. Behandlingstiden rekommenderas på samma sätt. Man bör dock beakta att retentionstiden i skelettet är något kortare än för alendronat och DXA-mätning bör utföras vartannat år efter utsättning. Man kan för risedronat förvänta sig att behöva återinsätta läkemedlet inom 3-4 år efter utsättning.

Zoledronsyra 5 mg iv infusion 1 ggr/år

Initialt behandlas patienten vanligen under 3 år. Kan förlängas upp till 6 år för patienter med kvarvarande hög frakturrisk (samma kriterier som för förlängd behandling med alendronat dvs mer än en kotkompression eller mätmässig osteoporos i höft).

Zoledronsyra har längst retentionstid i benvävnaden av bisfosfonaterna. Efter utsättning avtar även här effekten och man bör räkna med att återinsätta zoledronsyra senast efter cirka 6 års uppehåll. DXA-mätning vart 3:e år efter utsättning rekommenderas om det påverkar fortsatt handläggning.

Zoledronsyra, intravenös bisfosfonatbehandling. Infusion ges i öppenvård under minst 15 minuter, följt av 10 minuters vila innan patienten kan lämna mottagningen. Då patienten inte får vara dehydrerad ska hen dricka 1-2 glas vatten före och efter infusionen. Intag av paracetamol 1g 2-4 gånger rekommenderas under infusionsdagen, för att minska risken för influensaliknande biverkan.

Denosumab 60 mg subkutan injektion var 6:e månad

Denosumab är en human antikropp riktad mot RANK-ligand och ett alternativ till bisfosfonater vid nedsatt njurfunktion eller där bisfosfonater inte tolererats eller av annan anledning inte bedöms lämpliga. Denosumab minskar hos postmenoapausala kvinnor med osteoporos risken för kotfraktur med cirka 70%, för höftfraktur med cirka 40% och övriga frakturer cirka 20% jämfört med placebo (4).

Före första injektionen skall S-Calcium och S-Kreatinin. Enligt FASS skall S-Calcium kontrolleras före varje injektion, men på en del kliniker kontrolleras S-Calcium en gång per år om S-Calcium varit stabilt efter de första injektionerna.

Denosumab skall inte utan noggrannt övervägande utsättas utan behandlingen bör fortgå kontinuerligt. Effekten av denosumab avtar snabbt cirka 6 månader efter den senaste injektionen, och bentätheten förväntas cirka 18 månader efter den senaste injektionen ha återgått till den nivå man hade före insättning, även om patienten behandlats i flera år. Detta gör att den frakturreducerande effekten snabbt avtar efter utsättning. Om man trots detta behöver/önskar avsluta behandling med denosumab så bör/skall den efterföljas av en behandlingsperiod med bisfosfonater (förutsatt att patienten tål detta med avseende på njurfunktion).

Behandling med denosumab kan ge förhöjd risk för hypokalcemi. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med uttalat nedsatt njurfunktion. Kontroll av S-kalcium och PTH skall vid njurinsufficiens alltid göras före första dosen och såväl ett lågt serumkalcium som ett förhöjt PTH kan indikera ökad risk för hypokalcemi. Risken för hypokalcemi är störst vid första injektionen men S-kalcium skall kontrolleras före varje dos denosumab vid njurinsufficiens.

Hos patienter med uttalat nedsatt njurfunktion (GFR<30ml/min) och framför allt vid högt PTH, är risken för hypokalcemi särskilt stor. Då bör injektionen föregås av ökat intag av kalcium under ett par veckors tid, eventuellt aktivt vitamin D samt kontroller av S-kalcium före och tämligen snart efter injektionen (4-7 dagar efter injektion plus 4-7 dagar senare). Före första injektionen bör man vid osäkerhet rådgöra med njurmedicinsk specialist, eller läkare med vana att behandla patienter med uttalat nedsatt njurfunktion med denosumab.


Anabola läkemedel och sekventiell behandling

De anabola läkemedlen teriparatid och romosozumab har i randomiserade studier visats mer effektiva än bisfosfonater för patienter med mycket hög frakturrisk som haft en eller flera kotkompressioner. De ger en större ökning i bentäthet och minskar frakturrisken signifikant jämfört med bisfosfonater. Effekten av de anabola läkemedlen på bentäthet blir bättre om behandlingssekvensen inleds med anabol behandling än om antiresorptiv behandling ges först (5). Därför är det viktigt att de övervägs tidigt för selekterade patienter med mycket hög frakturrisk. För att bibehålla den minskade frakturrisken och den ökade benmassan är det dessutom viktigt att man vid behandlingsslut fortsätter med antiresorptiva läkemedel, s.k. sekventiell behandling vilket är praxis. Benuppbyggande läkemedel är mer kostsamma än antiresorptiva läkemedel.

För patienter med mycket hög frakturrisk och låg benmassa bör behandlingen individualiseras och sekventiell behandling kan övervägas. Det kan till exempel vara patienter med en eller flera kliniska kotkompressioner samt kotkompressioner i samband med kronisk kortisonbehandling. Även till patienter med andra frakturer, mycket hög risk och låg bentäthet kan sekventiell behandling övervägas. Benuppbyggande läkemedel (teriparatid eller romosozumab) bör insättas av specialister väl förtrogna med handläggning av osteoporospatienter.

Sammanfattningsvis kan anabola läkemedel övervägas i första hand vid

  • en eller flera kliniska kotkompressioner efter lågenergitrauma
  • klinisk kotkompression och pågående kortisonbehandling
  • en eller flera andra osteoporosfrakturer, mycket hög frakturrisk (t ex FRAX eller annan riskvärdering) i kombination med låg bentäthet
  • uttalat låg bentäthet efter benmetabol specialistutredning

Teriparatid (20 μg daglig subkutan injektion)

Teriparatid är ett fragment av humant parathormon, innehåller den aktiva delen (1-34) och verkar direkt på osteoblasterna.
Behandling med teriparatid medförde en signifikant lägre risk för kotfraktur och klinisk fraktur jämfört med risedronat i en studie av postmenopausala kvinnor med hög frakturrisk och kotkompression (VERO) (6). I VERO-studienrandomiserades 1360 kvinnor med en svår eller två måttliga kotkompressioner och låg bentäthet (<-1.5 SD i T-score) till teriparatid eller risedronat under 24 månader. Studien visade betydligt lägre incidens av nya kotfrakturer (56% lägre relativ risk) och 52% lägre risk för klinisk fraktur i teriparatidgruppen oavsett om man var behandlingsnaiv eller hade behandlats med bisfosfonater före studiens start.
Långtidseffekten på bentäthet blir större om teriparatid ges före antiresorptiv behandling (s.k sekventiell behandling) jämfört med att börja med enbart antiresorptiv behandling (3). Teriparatid är bland annat kontraindicerat vid tumörer i skelettet och efter strålbehandling.

Teriparatid ges från 18 till maximalt 24 månader. Viktigt att vid utsättning övergå till antiresorptivt läkemedel för att bibehålla effekten av behandlingen och frakturskyddet, då den anabola effekten avtar snabbt efter avslutad behandling

Teriparatid finns nu tillgängligt även i form av biosimilarer och generika, vilket påverkar prisbilden gynsamt.

Romosozumab, 210 mg (två subkutana injektioner på 105 mg vardera) en gång per månad

Romosozumab är en humaniserad monoklonal antikropp som hämmar sklerostin och medför ökad benbildning genom att aktivera osteoblaster. Romosozumab hämmar också osteoklaster varvid det sker en minskning av benresorptionen.

Behandling med romosozumab medförde en signifikant lägre risk för fraktur jämfört med alendronat i en studie av postmenopausala kvinnor osteoporos och kotkompression eller höftfraktur (7). I ARCH-studien randomiserades 4093 postmenopausala kvinnor med kotkompression och låg bentäthet till romosozumab eller alendronat i 12 månader, och därefter fick alla deltagare alendronat. Kvinnor som fick romosozumab ökade betydligt mer i bentäthet och hade lägre incidens av nya kotfrakturer och höftfrakturer (50 % lägre relativ risk för kotfraktur och 38% lägre risk för höftfraktur) än kvinnor som enbart fick alendronat. Romosozumab är kontraindicerat hos patienter med tidigare hjärtinfarkt eller stroke.

Romosozumab ges i 12 månader. Viktigt att vid utsättning övergå till antiresorptivt läkemedel för att bibehålla effekten av behandlingen och frakturskyddet, då den anabola effekten avtar snabbt efter avslutad behandling.

Läkemedelsinsättning och behandlingskontroll

Kontrollera följsamhet efter 2-3 månaders behandling med p.o. bisfosfonat (kan med fördel  göras per telefon / digitalt).

Om behandlingen föregåtts av DXA-mätning kan bentätheten följas upp beroende på behandlingsplanen, i regel efter 2-3 år men kan t ex utsträckas till 5 år och inför ställningstagande om uppehåll om patienten tolererar behandlingen och har god följsamhet. Hos många patienter, särskilt de allra äldsta och de som startar behandling med densumab tillsvidare behöver man inte rutinmässigt göra någon uppföljande DXA-mätning. 

Vid behandling med teriparatid utförs DXA-mätningen lämpligen då behandlingen avslutas, dvs efter 18 eller 24 månader. Denna  behandlingskontroll utgör utgångspunkt för inledning av antiresorptivt läkemedel.

Vid behandling med romosozumab utförs DXA-mätning lämpligen då behandlingen avslutas, dvs efter 12 månader. Denna behandlingskontroll utgör  utgångspunkt för inledning av antiresorptivt läkemedel.

Om signifikant sjunkande bentäthet eller nytillkommen kotkompression bör följsamheten kontrolleras (vid p.o behandling) och terapibyte övervägas. Eventuella orsaker och ytterligare utredning bör övervägas för att utesluta nytillkommen underliggande sjukdom. Om behandlingen bedöms vara framgångsrik behöver bentätheten inte kontrolleras förrän efter ytterligare ca 3 år eller när behandlingen avslutas.

Läkemedelsbiverkningar

Biverkningar vid antiresorptiv behandling

Mag- och tarmbesvär rapporteras inte sällan vid peroral bisfosfonatbehandling, något oftare i samband med alendronat. En mer ovanlig biverkan av bisfosfonat är led- och muskelsmärta. Vid intravenös behandling med zoledronsyra är det vanligt med feber, muskel-, led- och huvudvärk samt influensaliknande symptom under 1-2 dygn efter infusionen. Risken för biverkningar avtar med infusionstillfälle (45% vid 1:a dosen till 10% vid 3:e dosen) och om profylax med analgetika används (19% till 10%, 1:a respektive 3:e dos).

I registreringsstudien för denosumab (FREEDOM), rapporterades en ökad risk för hudinfektion som ledde till sjukhusinläggning (0,4% vs. 0,1% i placebogruppen), samt för eksem. Dessa biverkningar har inte rapporterats från de andra studierna. Risk för hypocalcemi skall beaktas för vissa grupper, se ovan.

Biverkningar vid anabol behandling

Generellt, vid behandling med teriparatid är eventuella biverkningarna milda och övergående. Vanliga biverkningar inkluderar illamående, yrsel (3-9%), ortostatisk hypotension, benkramper (ca 3%) och hyperkalcemi, vanligtvis mild. Observera att om man kontrollerar S-Calcium, så bör patienten provtagningsdagen ta teriparatid och eventuell calciumtablett efter provtagningen. Osteosarkom har observerats hos råttor, men ingen sådan ökad risk har påvisats hos människor som behandlats med teriparatid. Teriparatid är kontraindicerat hos patienter med skelettmetastasering, osteosarkom eller om skelettet strålbehandlats.

Vid behandling med romosozumab är eventuella biverkningarna milda och övergående. En vanlig biverkan är hudreaktion vid injektionsstället (ca 5%). I ARCH-studien (romosozumab vs. alendronat), sågs en överrisk av allvarliga kardiovaskulära händelser (2.0% vs. 1.1%). Ingen sådan överrisk observerades däremot inte i den större placebokontrollerade FRAME-studien (8). Romosozumab är kontraindicerat vid tidigare hjärtinfarkt eller stroke.

Sällsynta biverkningar

Bisfosfonatbehandling medför ökad risk för osteonekros i käken (ONJ). Incidensen hos patienter med skelettmetastasering (som ges mycket högre doser) beräknas till 1-15%. Hos osteoporospatienter är incidensen nära den för allmänna befolkningen (0,001 till 0,01% jämfört med <0,001%) (9). Evidens talar för att risken för för ONJ vid behandling med denosumab liknar den vid bisfosfonater.

Risken för atypisk subtrokantär femurfraktur är förhöjd och ökar med behandlingsduration (3.2-50 fall per 100 000 personår). Befintlig evidens talar för att risken för atypisk femurfraktur med denosumab liknar den för bisfosfonater.

Risk-nyttosambandet har bland annat beskrivits utifrån följande exempel: 5 års behandling med bisfosfonater hos 10 000 patienter resulterar i att 286 höftfrakturer, 859 kliniska frakturer undviks på bekostnad av 8 atypiska femurfrakturer (10-11).

Läkemedelsbehandling hos äldre och efter höftfraktur

Patienter som är äldre bör handläggas på samma sätt som yngre patienter. Utredningsgången anpassas efter patientens hälsostatus och förväntad överlevnad bör vägas in i utrednings- och behandlingsbeslut in hos de biologiskt allra äldsta. Då bentäthetsmätning kan vara svårt att få till stånd hos äldre och sköra patienter med kot- eller höftfrakturer, kan läkemedelsbehandling i lämpliga fall ges utan föregående mätning.

Tack vara långvarig effekt och god följsamhet är zoledronsyra speciellt lämpligt till denna grupp. Vid nedsatt njurfunktion rekommenderas denosumab, och då som tillsvidarebehandling.

Tillgänglig evidens talar för att äldre har lika stor nytta i form av minskad risk för fraktur av osteoporosläkemedel som yngre patienter. Lägre NNT (numbers needed to treat) med osteoporosläkemedel ses dock hos äldre pga deras högre absoluta risk.

Innan insättande bör man utreda och vid behov inleda behandling för att korrigera eventuell hypokalcemi och vitamin D-brist.

Behandling efter en höftfraktur

I samband med höftfraktur bör behandling med osteoporosläkemedel ges om det inte finns kontraindikationer och behandlingen betraktas som adjuvantterapi. Behandlingsvalet styrs av patientens allmäntillstånd och där kan även ålder vara en faktor. Patienter under 50 år med höftfraktur bör bedömas av specialist då underliggande sjukdomar är vanliga. Hos de äldsta och ofta sköra är injektions- eller infusionsbehandling att föredra och ställningstagandet bör ske i direkt anslutning till vårdtillfället. Beslutet är beroende av hur vården är ordnad och vilka tidsramar och möjligheter som finns. Det är en fördel om första dosen kan administreras i samband med vårdtillfället. Vid korta vårdtider, kan därmed denosumab vara lämpligt läkemedel för de äldsta och sköraste patienterna. Tidsaspekten är viktig hos dessa patienter eftersom risken för nya frakturer är mycket hög redan under de två första åren efter fraktur. Insättnade av behandling bör därför ha skett inom fyra månader.

Denosumab har en mer gynnsam biverkningsprofil jämfört zoledronsyra i nära anslutning till operation, eftersom man undkommer eventuella influensaliknande reaktioner relaterade till zoledronsyrainfusionen, vilka kan leda till förlängd vårdtid. Viktigt att man säkerställer uppföljning inom 6 månader för ställningstagande till fortsatt behandling med denosumab eller om det är lämpligt med byte till zoledronsyra. För lite yngre personer med höftfraktur är zoledronsyra ett förstahands alternativ om man organisatoriskt säkerställer att dosen kan ges vid uppföljning i när anslutning till frakturtillfället.

Referenser

  1. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356(18):1809-22.
  2. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, Hochberg MC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4118-24.
  3. Lorentzon M. Treating osteoporosis to prevent fractures: current concepts and future developments. J Intern Med. 2019;285(4):381-94.
  4. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.
  5. Langdahl B. Treatment of postmenopausal osteoporosis with bone-forming and antiresorptive treatments: Combined and sequential approaches. Bone. 2020;139:115516.
  6. Kendler DL, Marin F, Zerbini CAF, Russo LA, Greenspan SL, Zikan V, et al. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10117):230-40.
  7. Saag KG, Petersen J, Brandi ML, Karaplis AC, Lorentzon M, Thomas T, et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2017;377(15):1417-27.
  8. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, Binkley N, Czerwinski E, Ferrari S, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;375(16):1532-43.
  9. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007;22(10):1479-91.
  10. Black DM, Geiger EJ, Eastell R, Vittinghoff E, Li BH, Ryan DS, et al. Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility Fracture Prevention with Bisphosphonates. N Engl J Med. 2020;383(8):743-53.
  11. Gedmintas L, Solomon DH, Kim SC. Bisphosphonates and risk of subtrochanteric, femoral shaft, and atypical femur fracture: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Res. 2013;28(8):1729-37.

Senast ändrad: 14 juni 2021